咸丰帝热河驾崩后，由他当时唯一的一个年仅6岁的儿子载淳继承大位，年号同治，第二年(1862年)为同治元年。
同治即位后，尊封咸丰帝的皇后钮祜禄氏为“母后皇太后”，徽号“慈安”;尊封自己的生母、贵妃叶赫那拉氏为“圣母皇太后”，徽号“慈禧”。由于慈安居于东宫，慈禧居西宫，历史上又将其称为东、西太后。
按照清朝祖制，历代皇帝都是登基后即选陵址、建陵寝，同治登基自然不能例外。但令人费解的怪异事情又出来了，同治当了十几年的皇帝，两宫太后却一直不开口提修建陵寝一事。太后没有恩准，作为傀儡皇帝的同治自然不敢吭声。
同治十三年(1875年)十二月初五日酉刻，同治因染上梅毒而撒手人寰，年仅19岁。
同治驾崩后，由于无嗣继位，便由慈禧做主，将慈禧胞妹的儿子、同治的堂弟兼表弟、年仅3岁半的载接入宫中，并很快让其继承大位，年号光绪，第二年(1876年)改元光绪。
同治帝到底是不是死于梅毒?同治御医的后人和专家的观点并不一致。
民间长期以来一直流传着同治帝死于梅毒的种种故事。着名历史学家萧一山在他1923年所着的《清代通史》里，也再三强调了同治帝就是死于梅毒。另外，同治皇帝主治御医李德立的两位曾孙李镇和李志绥分别撰文称，祖上口传秘闻，同治帝死于梅毒。
据李镇的解释，其实李德立一开始就已看出是梅毒之症，为了慎重起见还约另外一名外科御医会诊，两人一致肯定是梅毒。但李德立并没有奏明同治的生母慈禧，因为如实禀报有辱九五之尊，必遭杀身之祸，而知情不报隐瞒病情，也难免治罪。于是他假装糊涂，既然宫中都说天子出水痘，就照天花来治。对于李镇的解释，李德立的另一个曾孙李志绥则是另一种说法，当慈禧听到李德立的诊断结果后，强迫他宣布是天花，而且要用天花的方法医治，最终因药不对症才导致同治死亡。
皇帝是不可能自由出宫的，同治帝也没有机会出去逛窑子对此，复旦大学历史系教授沈渭滨有不同看法，他告诉记者，说慈禧一开始就命太医以天花治疗淫疮，不符合事实。从《翁同龢日记》来看，皇帝自发疹到12月28日病危，翁氏从太医处得到的脉案与处方，确实都是患了天花的用药。12月16日和17日，翁同龢曾被两次召见，《日记》记载：同治“花极稠密”，“头面皆灌浆饱满”，这些都是典型的天花症状，而非梅毒。
根据《翁同龢日记》，同治帝之死确实是毒热内陷，导致“走马牙疳”而死。
对于这起疑案，沈渭滨从《翁同龢日记》找到了更多的证据。翁同龢是同治帝的老师。自御医李德立、庄守和确诊同治帝得的是天花以来，翁同龢忠实地执行着监督御医的工作，他每天到御医处打探病情、查看脉案与处方，并在他的日记中记录下来。 沈渭滨说，根据《翁同龢日记》所记，同治帝确实是得了天花，导致毒热内陷，最终“走马牙疳”而死。(走马牙疳，是一种较危重的急性口腔病，因发病急骤，故名走马。)沈渭滨说，从《翁同龢日记》的记载来看，确实有些症状与梅毒类似，而且翁同龢几次探听病情，得到御医的回复都透露出若干当天脉案中未曾明言的症状。这不能不让人怀疑，脉案似乎有所隐瞒。同时也说明单从药方是看不出来皇帝有没有染上梅毒的。翁同龢是否碍于君臣名分，也有故意隐晦或者不能明说之苦?
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