三人分享诺奖生理或医学奖他们为肿瘤和心血管疾病治疗做出贡献

这三名学者的研讨成果为贫血、心血管疾病、黄斑退行性病变以及肿瘤等多种疾病拓荒了新的临床医治途径。

2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者：William G. Kaelin, Jr.

2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者：Peter J. Ratcliffe

2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者：Gregg L. Semenza

撰文 | 李可

北京时间10月7日下午5点30分，2019年诺贝尔生理学或医学奖发布，获得者有三位，他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研讨所的威廉·凯林（ William G. Kaelin, Jr.），牛津大学弗朗西斯·克里克研讨所的彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe） 以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）。

获奖理由：赞誉他们在了解细胞感知和习惯氧气改动机制中的奉献。

生物体感触氧气浓度的信号辨认系统是生命最基本的功用，但是学界对此却所知甚少。三位科学家阐明晰人类和大多数动物细胞在分子水平上感触氧气含量的基本原理，提醒了其间重要的信号机制，为贫血、心血管疾病、黄斑退行性病变以及肿瘤等多种疾病拓荒了新的临床医治途径。

氧气是很多生化代谢途径的电子受体，科学界对氧感应和氧稳态调控的研讨开端于促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）。当氧气缺少时，肾脏排泄 EPO影响骨髓生成新的红细胞。比方当咱们在高海拔区域活动时，因为缺氧，人体的推陈出新发作改动，开端成长出新的血管，制作新的红细胞。这几位科学家们做的正是找出这种身体反响背面的基因表达。他们发现这个反响的“开关”是一种蛋白质，叫做缺氧诱导因子 (Hypoxia-inducible factors, HIF)，但其功用远不止开关那么简略。

20世纪90年代初，Semenza 和 Ratcliffe 开端研讨缺氧怎么引起EPO的发作。他们发现了一个不只会跟着氧浓度的改动发作相应的改动，还能够操控EPO 的表达水平的转录增强因子HIF，假如将其DNA 片段刺进某基因旁，则该基因会被低氧条件诱导表达。1995年，Semenza 和博士后王光纯化了 HIF-1，发现其包括两个蛋白：HIF-1α 和 HIF-1β，并证明了 HIF-1是经过红细胞和血管重生介导了机体在低氧条件下的习惯性反响。

随后， Semenza 和 Ratcliffe 又扩展了低氧诱导表达基因的品种。他们发现，除了 EPO， HIF-1 在哺乳动物细胞内能够结兼并激活触及代谢调理、血管重生、胚胎发育、免疫和肿瘤等进程的很多其他基因。

此外，他们观察到当细胞转变为高氧条件时 HIF-1 的数量急剧下降，仅当缺氧时该因子才干能够激活靶基因。那么推进 HIF-1 损坏的原因是什么？答案来自一个意想不到的方向。

希佩尔-林道综合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征）是一种稀有的常染色体显性遗传性疾病。VHL患者因为 VHL 蛋白的缺失会以多发性肿瘤为特征, 触及脑、骨髓、视网膜、肾脏、肾上腺等多个重要器官，典型的肿瘤由不适当的新血管组成。肿瘤学家 William Kaelin 一向企图弄清楚其病理。但是，就在 HIF 被纯化的第二年, Kaelin 发现 VHL 蛋白能够经过氧依靠的蛋白水解效果负性调 HIF-1。Kaelin 和Ratcliffe 随后的研讨又发现了双加氧酶在VHL 蛋白辨认 HIF-1 的进程中发挥着重要的效果。

HIF 操控着人体和大多数动物细胞对氧气改动的杂乱又准确的反响，三位科学家一步步提醒了地球生命柱石的奥妙。经过调控 HIF 通路然后到达医治意图的研讨方向正发挥着巨大的潜力，他们的作业正在并将持续造福人类。

参考资料：

1.智深，2016年拉斯克奖揭晓/深度解析。2016.09.14.知社学术圈。

2.JillianH. Hurst. William Kaelin, Peter Ratcliffe, and Gregg Semenza receive the 2016Albert Lasker Basic Medical Research Award. 09/13/2016. The journal of clinical investigation.

3.RandallS. Johnson. Profile of William Kaelin, Peter Ratcliffe, and Greg Semenza, 2016Albert Lasker Basic Medical Research Awardees. 12/06/2016. PNAS.

4.KarolinskaInstitutet，Postdoctoral Fellow -Molecular mechanisms of oxygen-sensing and cancer. 10/05/2018.Nature careers.

5.http://www.laskerfoundation.org/awards/show/oxygen-sensing-essential-process-survival/

6.https://www.zora.uzh.ch/id/eprint/46764/

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